人葉酸受體α（Human Folate Receptor Alpha, FRα/FOLR1） 是一種細(xì)胞表面糖蛋白，負(fù)責(zé)高親和力結(jié)合并內(nèi)化葉酸（維生素B9），在細(xì)胞增殖、DNA合成和甲基化反應(yīng)中起關(guān)鍵作用

蛋白結(jié)構(gòu)：

• 葉酸結(jié)合域（Folate-Binding Domain）

核心結(jié)構(gòu)：由兩個同源葉酸結(jié)合模塊（α-螺旋和β-折疊）組成，形成深口袋狀結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵氨基酸：

Arg103、Tyr85、Trp140：直接參與葉酸結(jié)合，通過氫鍵和疏水相互作用穩(wěn)定葉酸分子。

His135：在pH依賴的葉酸釋放中起調(diào)節(jié)作用。

結(jié)合特性：

優(yōu)先結(jié)合氧化型葉酸（如葉酸、5-甲基四氫葉酸），Kd ≈ 0.1–1 nM。

不結(jié)合還原型葉酸（如四氫葉酸）。

GPI錨定結(jié)構(gòu)

C端修飾：翻譯后添加GPI錨（糖基磷脂酰肌醇），將FRα固定在細(xì)胞膜外層。

FRα蛋白結(jié)構(gòu)特點：

• 高度糖基化（Highly Glycosylated）： FRα是一種高度糖基化的蛋白質(zhì)，這意味著它的表面連接了許多糖分子。這些糖分子對于蛋白質(zhì)的折疊、穩(wěn)定性和與葉酸的結(jié)合都可能起到重要作用。

• 二硫鍵（Disulfide Bonds）： FRα分子內(nèi)含有多個二硫鍵，這些二硫鍵連接了不同的半胱氨酸殘基，形成穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。這些二硫鍵對于維持FRα的正確折疊和功能至關(guān)重要。

生物學(xué)功能

• 葉酸攝?。涸诘腿~酸環(huán)境中，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)。

• 發(fā)育調(diào)控：

在胚胎發(fā)育中至關(guān)重要，敲除小鼠模型顯示神經(jīng)管缺陷（如脊柱裂）。

胎盤高表達(dá)，支持胎兒葉酸需求。

• 組織分布：

正常組織：腎臟近端小管（分泌葉酸）、脈絡(luò)叢（腦脊液葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)）、肺、胎盤。

腫瘤組織：在多種上皮癌（如卵巢癌、肺癌、乳腺癌）中過表達(dá)，與腫瘤增殖和耐藥性相關(guān)

與其他葉酸受體的比較

FRα屬于葉酸受體家族（FRα/FRβ/FRγ/FRδ），結(jié)構(gòu)高度保守但功能分化：

FRα和癌癥：FR可作為腫瘤靶點，用于癌癥診斷和治療

葉酸受體α（FRα）在正常組織中表達(dá)有限，主要集中在腎臟、肺和脈絡(luò)叢等器官的頂細(xì)胞表面，且這些部位與血液循環(huán)直接接觸較少。 FRα在多種實體瘤（如卵巢癌、乳腺癌、胸膜、肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌和腦瘤）中過表達(dá)，使其成為治療、診斷和預(yù)后的潛在工具。

• 卵巢癌

FRα在80%的上皮性卵巢癌（EOCs）中過表達(dá)，與組織學(xué)分級和分期顯著相關(guān)，被認(rèn)為是腫瘤侵襲性的標(biāo)志。盡管在考慮所有卵巢癌組織類型時數(shù)據(jù)存在沖突，但在漿液性起源的疾病中，F(xiàn)Rα表達(dá)升高與無病間隔期（DFI）縮短和總生存期（OS）較差相關(guān)。此外，F(xiàn)Rα可能使卵巢癌患者對化療產(chǎn)生耐藥性，因為組織中較高的FRα表達(dá)與對化療藥物的反應(yīng)率較低相關(guān)。然而，一些研究表明，化療前后配對樣本的腫瘤表面FRα表達(dá)并無差異，表明化療藥物不影響抗原表達(dá)，F(xiàn)Rα陽性可用于檢測復(fù)發(fā)性疾病，從而支持FRα靶向治療在新診斷和復(fù)發(fā)疾病中的潛在應(yīng)用。

• 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

盡管針對NSCLC手術(shù)技術(shù)、放療方法、化療方案取得了進(jìn)展，并開發(fā)了新的分子靶向藥物，但預(yù)后仍然較差，所有分期的5年生存率僅為21%。 FRα在NSCLC的兩種常見亞型（腺癌和鱗狀細(xì)胞癌）中均有高表達(dá)。腫瘤細(xì)胞的FRα表達(dá)與接受腺癌切除術(shù)患者的總生存期（OS）改善相關(guān)。在另一項研究中，與晚期腺癌患者的未分化腫瘤相比，分化較好的早期肺癌腫瘤中觀察到更高的FRα表達(dá)水平，并且較高的FOLR1基因表達(dá)水平與該隊列中顯著更高的3年無病生存期（DFS）和OS率相關(guān)。最近， FRα靶向治療的有效性因在這些患者中觀察到活檢樣本、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶之間高FRα水平的一致性而得到加強(qiáng)。

• 乳腺癌

多項研究報道了FRα在乳腺癌中過表達(dá)。最近，在74%的雌激素受體（ER）/孕激素受體（PR）陰性乳腺癌中觀察到高FRα組織表達(dá)。類固醇激素在生理上正常調(diào)節(jié)FRα，特別是雌激素被發(fā)現(xiàn)可下調(diào)FRα的表達(dá)。三陰性乳腺癌（TNBC）以缺乏ER、PR和人表皮生長因子受體2（HER2）為特征，占所有乳腺癌的10-15%。盡管TNBC病例數(shù)較少，但由于其更侵襲性的自然史和缺乏可用的靶向治療，它占了轉(zhuǎn)移性疾病和死亡病例的不成比例的多數(shù)。在80%的TNBCs中觀察到高FRα組織表達(dá)，使其成為這種乳腺癌類型中一個有吸引力的治療靶點。乳腺癌（包括TNBCs）的FRα表達(dá)與高組織學(xué)分級和晚期以及由Ki-67表達(dá)確定的高增殖活性顯著相關(guān)。 FRα的過表達(dá)也與無病生存期較差顯著相關(guān)。此外，在原發(fā)腫瘤和局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之間觀察到高FRα表達(dá)的相關(guān)性，表明大多數(shù)轉(zhuǎn)移性疾病可能通過抗FRα療法進(jìn)行治療，前提是原發(fā)腫瘤顯示出過表達(dá)。

這些跨多種癌細(xì)胞類型的研究表明，靶向這種腫瘤相關(guān)抗原可能為缺乏新型治療選擇的患者群體提供臨床益處。在正常組織中FRα的低表達(dá)和受限分布，以及存在其他可處理葉酸的葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可能表明靶向FRα不會限制所有葉酸攝取，也不會影響正常細(xì)胞的存活或增殖，或損害正常組織的穩(wěn)態(tài)。 FRα在上皮性癌的血液可及的基底和側(cè)膜中的過表達(dá)，以及其對腫瘤細(xì)胞生長和增殖的貢獻(xiàn)，表明靶向FRα是一種有吸引力且潛在無毒的治療途徑。

圖 1 FRα介導(dǎo)的葉酸內(nèi)化和癌癥信號調(diào)節(jié)的模型。1) 葉酸與FRα結(jié)合可通過GP130共受體介導(dǎo)的jak依賴性過程誘導(dǎo)STAT3活化。2) FRα可能與LYN酪氨酸激酶形成大分子復(fù)合物，有報道稱其可調(diào)控PEAK1的磷酸化，促進(jìn)ERK和STAT3的活化。3) GPI錨定的FRα內(nèi)化于小泡囊內(nèi)形成早期內(nèi)體，內(nèi)體酸化后與溶酶體融合釋放FRα和葉酸。然后，F(xiàn)Rα被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，直接作為轉(zhuǎn)錄因子。4) FRα作為葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體；快速增殖的細(xì)胞需要攝入足夠的葉酸來進(jìn)行單碳代謝反應(yīng)和DNA的生物合成、修復(fù)和甲基化。

FRα在癌癥中的臨床應(yīng)用

診斷標(biāo)志物：腫瘤組織中的FRα高表達(dá)可通過免疫組化（IHC）或液體活檢檢測，用于卵巢癌等癌癥的分型與預(yù)后評估。

靶向治療：

• 抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）：

Mirvetuximab soravtansine（2022年FDA批準(zhǔn)）：靶向FRα的ADC，用于葉酸受體陽性的鉑耐藥卵巢癌，通過抗FRα抗體攜帶微管抑制劑，實現(xiàn)精準(zhǔn)殺傷。藥物由靶向葉酸受體α（FRα）的單克隆抗體（M9346A）通過可裂解二硫鍵連接子與基因毒性化合物DM4（又稱索拉凡星或拉凡星）共價結(jié)合而成。該藥物中抗體與DM4的偶聯(lián)比例為3.5:1。

圖 2 Mirvetuximab soravtansine 治療機(jī)制

• CAR-T細(xì)胞療法：臨床試驗中探索FRα靶點的CAR-T治療實體瘤。

• 葉酸偶聯(lián)藥物：利用FRα介導(dǎo)的內(nèi)吞作用，將化療藥物或影像劑靶向遞送至腫瘤（如Vintafolide，曾用于卵巢癌和肺癌研究）。

圖 3 Potential treatment approaches targeting FRα

斯達(dá)特提供FRα 抗體，用于FRα 檢測

Human folate receptor alpha Recombinant Rabbit mAb (SDT-719-684) （貨號：S0B2388）

驗證數(shù)據(jù)：

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 1).

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human ovarian cancer (case 2). 

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