在國家自然科學(xué)基金（NSFC）的資助版圖中，代謝性疾病、免疫調(diào)控、腫瘤發(fā)生等一直是經(jīng)久不衰的重點領(lǐng)域。而有一個分子，恰好處在這些熱點領(lǐng)域的交匯處，以其多樣化的生物學(xué)功能吸引了眾多研究者的目光，它就是二肽基肽酶-4（Dipeptidyl Peptidase-4, DPP-4），更為人所熟知的名字是腸激酶。盡管以其在糖尿病治療中的靶點地位出名，但DPP-4的生物學(xué)功能遠(yuǎn)非“降糖"二字可以概括。它如同一個活躍的“分子開關(guān)"，通過剪切多種底物，廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)甚至腫瘤進(jìn)展等過程。當(dāng)前，圍繞DPP-4的深入研究正成為國自然申請中具有創(chuàng)新潛力的熱點方向。本文將從其多重生物學(xué)功能出發(fā)，深入探討幾個關(guān)鍵的國自然熱點問題，展望未來的研究趨勢。

?熱點之問：DPP-4如何扮演“免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)者"的雙面角色？

DPP-4最初被免疫學(xué)家稱為CD26，作為一種重要的T細(xì)胞活化標(biāo)志物，其在免疫系統(tǒng)中的功能遠(yuǎn)比作為一個簡單的表面蛋白復(fù)雜。它的“雙面性"體現(xiàn)在既能促進(jìn)免疫應(yīng)答，又能發(fā)揮免疫抑制的作用，而這其中的奧秘主要源于其酶活性的底物選擇性。

一方面，DPP-4是免疫反應(yīng)的“助推器"。當(dāng)T細(xì)胞被抗原激活后，其表面的CD26表達(dá)量顯著上調(diào)。DPP-4可以通過與多種分子（如腺苷脫氨酶ADA、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等）相互作用，共刺激T細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，它還能剪切一些趨化因子，如CXCL10、CXCL11和CXCL12（SDF-1α）。被剪切后的趨化因子其N端兩個氨基酸被移除，雖然與受體結(jié)合能力不變，但功能卻從激動劑轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘?，從而精?xì)調(diào)控免疫細(xì)胞的遷移和定位。例如，完整形式的CXCL12能有效招募造血干細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，而DPP-4剪切后的形式則能阻斷這一過程，防止免疫細(xì)胞的過度浸潤。

另一方面，DPP-4也是免疫耐受的“維護(hù)者"。這種抑制作用很大程度上是通過其對多種免疫抑制性細(xì)胞因子的調(diào)控實現(xiàn)的。DPP-4能夠高效降解葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），這兩種腸促胰島素在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腫瘤微環(huán)境中，DPP-4的高表達(dá)可能通過抑制局部T細(xì)胞的活性，間接促進(jìn)免疫逃逸。更有趣的是，DPP-4抑制劑（格列汀類藥物）在臨床實踐中被觀察到可能具有潛在的抗炎和免疫調(diào)節(jié)益處，這提示了通過靶向DPP-4調(diào)控免疫系統(tǒng)，可能為自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化）的治療提供新思路。

國自然研究視角：在此方向上的國自然項目申請，可以深入探究DPP-4在不同免疫細(xì)胞亞群（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg、Th17細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞）中的特異性功能；解析其在特定自身免疫病或慢性感染模型中，通過對不同底物的剪切，如何精確調(diào)控免疫平衡的分子機(jī)制；以及探索開發(fā)組織特異性的DPP-4調(diào)控策略，以實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)而不影響全身血糖水平的治療新途徑。

?熱點之問：DPP-4如何成為連接“腸道-大腦-代謝"軸的關(guān)鍵樞紐？

“腸-腦軸"是近年來生命科學(xué)領(lǐng)域最炙手可熱的概念之一，揭示了胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間復(fù)雜的雙向通訊網(wǎng)絡(luò)。DPP-4作為腸道中高表達(dá)的一種酶，無疑是這個通信網(wǎng)絡(luò)中的一名核心“信使"和“調(diào)解員"。

首先，DPP-4是腸道激素的“主要調(diào)控者"。它通過快速滅活GLP-1和GIP，直接決定了腸促胰島素效應(yīng)的持續(xù)時間和強(qiáng)度。GLP-1不僅能刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放，還能延緩胃排空、作用于下丘腦產(chǎn)生飽腹感。因此，DPP-4的活性直接影響了食欲、能量攝入和整個身體的代謝狀態(tài)。DPP-4抑制劑的成功，正是建立在增強(qiáng)“腸道-胰島"軸信號的基礎(chǔ)之上。

** beyond降糖，DPP-4與神經(jīng)系統(tǒng)功能密切相關(guān)**。DPP-4能夠穿過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有表達(dá)。它的一些神經(jīng)肽底物，如神經(jīng)肽Y（NPY）、肽YY（PYY）、物質(zhì)P（SP）等，都參與調(diào)節(jié)情緒、應(yīng)激、疼痛和認(rèn)知功能。DPP-4通過剪切這些神經(jīng)肽，可能間接影響神經(jīng)元的活性和可塑性。越來越多的證據(jù)表明，DPP-4抑制劑可能對阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病以及抑郁和焦慮癥具有改善作用，這為代謝與神經(jīng)精神疾病的共病機(jī)制提供了新的聯(lián)系線索。

國自然研究視角：此方向的創(chuàng)新性研究可聚焦于：1）細(xì)胞特異性研究： 利用腸道細(xì)胞或神經(jīng)元特異性敲除小鼠模型，探究不同來源（腸道 vs. 循環(huán) vs. 大腦）的DPP-4在代謝和神經(jīng)調(diào)節(jié)中的相對貢獻(xiàn)。2）機(jī)制深挖： 研究DPP-4如何通過影響腸道菌群及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）來間接調(diào)控“腸-腦軸"。3）疾病關(guān)聯(lián)： 深入探索DPP-4在代謝相關(guān)腦?。ㄈ缣悄虿≌J(rèn)知功能障礙）中的具體作用機(jī)制，并評估其作為治療靶點的潛力。

?熱點之問：DPP-4是腫瘤的“盟友"還是“敵人"？其在癌癥中的矛盾作用機(jī)制何在？

DPP-4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用呈現(xiàn)出驚人的復(fù)雜性和矛盾性，它既可能扮演抑癌角色，也可能充當(dāng)促癌因子，這種矛盾特性使其成為腫瘤學(xué)研究的焦點和國自然申請的創(chuàng)新點。

其抑癌功能可能體現(xiàn)在： 1） 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移： DPP-4能夠與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如膠原蛋白和纖維連接蛋白相互作用，影響腫瘤細(xì)胞的粘附、遷移和侵襲能力。一些研究表明，DPP-4的表達(dá)上調(diào)可以抑制多種癌細(xì)胞（如甲狀腺癌、黑色素瘤）的侵襲表型。2） 作為免疫調(diào)節(jié)節(jié)點： 如前所述，DPP-4的免疫調(diào)節(jié)功能在腫瘤微環(huán)境中同樣適用，其活性可能影響抗腫瘤免疫監(jiān)視的強(qiáng)度。

然而，更多的證據(jù)也支持其促癌功能： 1） 促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）： 在肝癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤中，DPP-4的高表達(dá)與更晚的腫瘤分期、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后顯著相關(guān)。它可能通過激活TGF-β、Wnt/β-catenin等信號通路，驅(qū)動EMT進(jìn)程，增強(qiáng)癌細(xì)胞的干細(xì)胞特性和耐藥性。2） 調(diào)控腫瘤微環(huán)境： DPP-4通過剪切趨化因子（如CXCL12），改變免疫細(xì)胞在腫瘤組織的募集，可能形成一個免疫抑制性的微環(huán)境，利于腫瘤生長。3） 影響細(xì)胞增殖和凋亡： DPP-4可通過酶依賴或非酶依賴的方式，干擾關(guān)鍵的細(xì)胞存活和增殖信號通路。

國自然研究視角：解決DPP-4在癌癥中的矛盾作用是關(guān)鍵。未來的研究需要：1） context-dependent（環(huán)境依賴性）研究： 闡明為何在同一基因在不同癌癥類型甚至不同階段發(fā)揮相反作用?？赡芘c腫瘤細(xì)胞的遺傳背景、微環(huán)境中的細(xì)胞因子譜、以及其相互作用的蛋白網(wǎng)絡(luò)有關(guān)。2） 底物特異性研究： 利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)鑒定在特定腫瘤環(huán)境中DPP-4的主要底物，從而解釋其具體作用機(jī)制。3） 靶向治療探索： 探索聯(lián)合使用DPP-4抑制劑與免疫檢查點抑制劑、靶向藥物或化療的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，并仔細(xì)評估其對血糖代謝的潛在影響。

 ?熱點之問：超越傳統(tǒng)抑制劑：DPP-4研究有哪些新興方向和干預(yù)策略？

雖然小分子DPP-4抑制劑已成為2型糖尿病的一線治療藥物，但對其生物學(xué)功能的深入理解正在催生一系列超越降糖的新興研究方向和創(chuàng)新干預(yù)策略。

1. 針對特定底物的精準(zhǔn)調(diào)控： 傳統(tǒng)抑制劑 broad-spectrum 地抑制DPP-4對所有底物的酶切活性，這可能導(dǎo)致不可預(yù)知的副作用（如關(guān)節(jié)疼痛、胰腺炎風(fēng)險爭議）。未來的一個方向是開發(fā)底物選擇性抑制劑或變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，即只干擾DPP-4對某一類或某一種特定底物（如趨化因子 vs. 腸促胰島素）的剪切功能，從而實現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)或神經(jīng)調(diào)節(jié)，同時避免全身性的代謝影響。

2. 探索非酶功能的調(diào)控： DPP-4的許多功能，特別是其作為細(xì)胞表面輔助蛋白（如CD26）的功能，并不依賴于其酶活性。它通過與ADA、CAV-1（ Caveolin-1）等蛋白的相互作用，參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，開發(fā)能夠特異性阻斷這些蛋白-蛋白相互作用的小分子或多肽抑制劑，是一個全新的、有潛力的治療策略，尤其適用于癌癥和治療。

3. 組織特異性遞送系統(tǒng)： 為了最大限度地減少全身給藥帶來的脫靶效應(yīng)，利用納米技術(shù)或抗體偶聯(lián)藥物（ADC）策略，開發(fā)能夠?qū)PP-4抑制劑或調(diào)節(jié)劑特異性遞送到炎癥部位、腫瘤組織或大腦的遞送系統(tǒng)，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的一個重要方向。

4. 作為疾病生物標(biāo)志物： 血清中可溶性DPP-4（sDPP-4）的水平與多種疾病狀態(tài)相關(guān)。深入研究sDPP-4的來源、調(diào)控及其作為預(yù)測疾病風(fēng)險、預(yù)后或治療反應(yīng)的無創(chuàng)生物標(biāo)志物的價值，具有重要的臨床意義。

國自然研究視角：在此方向的申請應(yīng)注重交叉學(xué)科和前沿技術(shù)的結(jié)合。例如：結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)（解析DPP-4與不同底物或相互作用蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)）、化學(xué)生物學(xué)（開發(fā)新型探針和抑制劑）、納米醫(yī)學(xué)（設(shè)計靶向遞送系統(tǒng)）和臨床大數(shù)據(jù)分析（挖掘sDPP-4的臨床關(guān)聯(lián)），從而推動DPP-4研究從基礎(chǔ)機(jī)制向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)化。

總結(jié)

綜上所述，腸激酶（DPP-4）是一個功能極其多樣的分子平臺，其研究已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了糖尿病的范疇，深入到了免疫學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、腫瘤學(xué)等現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的核心領(lǐng)域。它所呈現(xiàn)出的“雙面性"或“多面性"——既是免疫助推器又是抑制者，既是代謝樞紐又是神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，既是腫瘤抑制者又是促進(jìn)者——正是其科學(xué)魅力所在，也為國家自然科學(xué)基金的申請?zhí)峁┝素S富的創(chuàng)新切入點。未來的研究需要更加精細(xì)地解析其作用機(jī)制的上下文依賴性，開發(fā)更具選擇性的調(diào)控工具，并積極探索其在重大慢性疾病防治中的新應(yīng)用。對DPP-4的持續(xù)深入探索，必將為人類理解和治療復(fù)雜疾病帶來新的曙光和突破。

產(chǎn)品信息

杭州斯達(dá)特志在為全球生命科學(xué)行業(yè)提供優(yōu)質(zhì)的抗體、蛋白、試劑盒等產(chǎn)品及研發(fā)服務(wù)。依托多個開發(fā)平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發(fā)平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認(rèn)證、ISO9001認(rèn)證、ISO13485。

破圈與融合：DPP-4研究如何成為連接多學(xué)科的國自然“黃金賽道