在腫瘤治療的中，化療藥物始終是主力軍。有的阻斷核苷酸合成，有的破壞DNA復(fù)制，還有的直接拆解微管蛋白——這個支撐細(xì)胞骨架的"鋼筋工"。但傳統(tǒng)化療如同地毯式轟炸，敵我不分。直到抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，才讓"精準(zhǔn)打擊"成為可能。

一、ADC進化史

最早的ADC嘗試要追溯到20世紀(jì)50年代，科學(xué)家試圖將鼠源抗體與化療藥物"聯(lián)姻"。然而初代ADC如同裝備簡陋的"青銅戰(zhàn)士"：靶向性差、藥物活性低，療效未達預(yù)期卻毒性不減。直到近年來，隨著抗體工程技術(shù)和連接子化學(xué)的突破，ADC才真正實現(xiàn)變換。

如今獲批的ADC堪稱"超級法寶"，其搭載的"彈頭"（有效載荷）毒性比傳統(tǒng)化療藥物高1-2個數(shù)量級。這些"彈頭"包括：

• DNA破壞者：如卡奇霉素（DNA烷化劑）、SN-38（拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）

• 微管：如MMAE（微管蛋白抑制劑）

• 轉(zhuǎn)錄：如DM1（RNA聚合酶抑制劑）

Payload特點

有效載荷（Payload）發(fā)揮ADC的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞毒活性，通過接頭部分與抗體共價結(jié)合的細(xì)胞毒性劑的性質(zhì)非常重要，因為其作用機制將決定所得ADC作為抗癌化合物的效力及其可能的適應(yīng)癥。理想的有效載荷具備以下特點：具有足夠高的細(xì)胞毒性；具有足夠低的免疫原性；具有高穩(wěn)定性；具有可修改的功能組，而不會顯著影響其效力；具有旁觀者殺傷效應(yīng)；具有適當(dāng)?shù)乃苄?；靶點應(yīng)為細(xì)胞內(nèi)，因為大多數(shù)ADC需要進入腫瘤細(xì)胞才能釋放其有效載荷。

（數(shù)據(jù)來源 Cheng-Sánchez I, et al. Mar Drugs. 2022）

二、新型"彈頭"登場：超越傳統(tǒng)

當(dāng)現(xiàn)有"彈頭"逐漸顯出局限性，科學(xué)家開始挖掘更具殺傷力的新型有效載荷：

• 杜卡霉素：DNA的"液化法寶"
  作為DNA烷化劑，杜卡霉素能穿透細(xì)胞膜，連"銅墻鐵壁"的多藥耐藥細(xì)胞也難逃其害。SYD985這款A(yù)DC，通過組織蛋白酶B精準(zhǔn)裂解，釋放毒性環(huán)丙烷攻擊DNA。

• PNU-159682：蒽環(huán)類的"進化"
  傳統(tǒng)阿霉素的細(xì)胞毒性不夠強？PNU-159682作為其肝臟代謝物，毒性提升百倍，專門找到DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II，且能繞過外排轉(zhuǎn)運蛋白的"防御系統(tǒng)"。

• 鵝膏覃堿：RNA合成
  這種從毒蘑菇提取的雙環(huán)肽，能高效抑制RNA聚合酶II，連休眠期的腫瘤干細(xì)胞也無處可逃。HDP-101將其改造為"免疫激活彈頭"，與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用展現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。

• Tubulysins：微管的"拆解專家"
  這類從粘細(xì)菌提取的四肽，毒性是長春堿的千倍。MEDI4276采用雙特異性抗體設(shè)計，像"雙面膠"般緊抓癌細(xì)胞，釋放Tubulysin衍生物阻斷微管聚合。

• 艾日布林：微管的"速凍裝置"
  作為海綿提取物的合成類似物，艾日布林能凍結(jié)微管動態(tài)平衡，對紫杉醇耐藥細(xì)胞依然有效。MORAb-202將其與葉酸受體抗體結(jié)合，在臨床試驗中展現(xiàn)出同類最佳潛力。

三、臨床前研究：為"超級法寶"裝上"安全閥"

要讓這些"彈頭"既高效又安全，需經(jīng)過層層考驗：

• 血漿蛋白結(jié)合：用放射性標(biāo)記追蹤低濃度下的結(jié)合率

• 組織分布：通過定量整體放射性自顯影（QWBA）精準(zhǔn)定位

• 代謝研究：確保"彈頭"在循環(huán)系統(tǒng)中快速代謝，降低系統(tǒng)毒性

• 轉(zhuǎn)運體影響：避開外排轉(zhuǎn)運蛋白的"防御網(wǎng)"，確保腫瘤組織有效蓄積

四、未來戰(zhàn)場：ADC的"跨界遠征"

理想的ADC"彈頭"需滿足：

作用機制：避免交叉耐藥

pM級殺傷力：確保高效殺傷

旁觀者效：清除異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞

快速清除：降低系統(tǒng)毒性

隨著雙彈頭設(shè)計、核素載荷、PROTAC技術(shù)等創(chuàng)新涌現(xiàn)，ADC的適應(yīng)癥正從腫瘤向感染、自身免疫疾病等領(lǐng)域擴展。這場由"精準(zhǔn)制導(dǎo)+超級彈頭"的癌癥治療革命，正在改寫人類的抗癌規(guī)則。

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